Agente da Umbrella, foi infiltrado no S.T.A.R.S. como líder de campo. Foi junto com o grupamento Alpha (comandado por ele) para as montanhas ARKLAY. Mas no desenrolar da história os membros do Alpha descobrem que ele na verdade é um traidor, e que trabalhava junto com William Birkin no projeto do T-virus. Ele também contava com o apoio de Barry Burton para acabar com os S.T.A.R.S.(Pois Wesker havia ameaçado a família de Barry). Barry então levou Jill até o encontro com Wesker, que rende Jill e a mostra um super soldado criado em laboratório, o Tyrant. Quando Wesker solta a BOW para matar Jill, ele mesmo é atacado por Tyrant e morre. Horas depois, no momento em que os sobreviventes restantes(Chris, Jill, Barry e Rebecca)lutam contra o Tyrant no heliporto, Wesker se levanta(Antes de tentar matar Jill, Wesker havia injetado em si mesmo um vírus, e desginado o Tyrant para atacá-lo, simulando sua morte. O Vírus triplicou seus atributos humanos, tornando-o muito poderoso) e consegue sair da mansão antes que a mesma fosse destruida. Meses depois, ele lidera um ataque contra a Ilha-Rockfort, atrás de Alexia Asford. Mas ele também se encontra com Chris Redfield. A nos mais tarde, Wesker seria o principal responsável pela queda da Umbrella. Quando Leon é enviado para a Europa em 2004, Wesker enviou Ada Wong para pegar uma amostra do Las Plagas. Em 2008, quando Chris Redfield chega na África para prender um terrorista, Wesker se une a Excella Gionne, da TriCell. Ele também tem um encontro com Chris, e no último embate entre ambos, Wesker é finalmente destruído em um vulcão.
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